Proteinlerin Korunması
Yaşlanmaya Çözüm Olabilir mi?

𝗬𝗮𝘇𝗮𝗿: 𝗢̈𝘆𝗸𝘂̈ 𝗦̧𝗮𝗵𝗶𝗻𝗼𝗴̆𝗹𝘂
𝗗𝘂̈𝘇𝗲𝗻𝗹𝗲𝘆𝗲𝗻: 𝗧𝘂𝗴̆𝗰̧𝗲 𝗚𝘂̈𝗹 𝗬𝗲𝘀̧𝗶𝗹𝘆𝗮𝘆𝗹𝗮

𝗚𝗶𝗿𝗶𝘀̧

Günümüzde yaşlılık ve yaşlılıkla ortaya çıkan sağlık sorunları, insanların yaşam kalitesini ruhsal ve fiziksel olarak etkilemektedir. Bilim dünyasında, yaşlanmanın temellerini anlamak ve bu süreci yavaşlatmak için yapılan araştırmalar giderek önem kazanmaktadır. Yaşlanma, doğal bir süreçtir ve genellikle organizmanın hücresel düzeyde işlevlerinin zamanla azalması ve dış çevresel etkenlere karşı direncinin azalmasıyla belirginleşir. Son zamanlarda bilim insanları yaşlanmanın yalnızca genetik etmenlere bağlı olmadığını, hücresel düzeyde proteinlerin zarar görmesi ve bozulmasıyla da ilgili olduğunu keşfetmişlerdir. Yaşlanmanın önlenebilmesi için de birtakım faktörler vardır. Bu faktörler, vücut proteinlerinin sağlıklı ve dengeli kalmasını sağlar. Proteinler, hücresel yapı ve işlevlerin temelini oluşturur ve yaşlanma sürecindeki değişiklikler genellikle proteom düzeyinde görülür. Spor yapmak, sağlıklı beslenmek ve proteinlerin korunması; yaşlanmanın etkilerini azaltır ve sağlıklı yaşlanmayı destekler. Bu yaşam faktörleri, proteomların bütünlüğünü koruyarak hücresel sağlığı ve işlevselliği destekler. [1] Bu yazımızda yaşlanmanın temel kaynağı nedir? Proteomların korunmasının yaşlılığın önlenmesine bir etkisi var mıdır? Bunun için ne gibi faaliyetler yapılabilir? gibi sorulara cevap bulabilirsiniz.

𝗣𝗿𝗼𝘁𝗲𝗶𝗻 𝘃𝗲 𝗣𝗿𝗼𝘁𝗲𝗼𝗺

Proteinler, genetik materyal olan Deoksiribo Nükleik Asit (DNA) tarafından belirlenen amino asit dizilimlerinin hücre içinde sentezlenmesiyle oluşur ve organizma veya hücrenin işlevleri için temel bir öneme sahiptirler. Proteom ise bir organizmanın veya hücrenin belirli bir zamandaki tüm proteinlerinin toplamını ifade eder. Genler için genom ne ise, proteinler için de proteom odur, yani bir bireyin gen/protein kümesi; bu protein kümesi, genlerin ifadesine göre değişir. Proteom, sürekli olarak değişen ve hücrenin iç ve dış çevresine uyum sağlayan dinamik bir yapıya sahiptir. Bu yapı, hücre büyümesi, bölünmesi ve çevresel streslere yanıt gibi önemli süreçlerde kritik bir rol oynar. Bu proteinler, gen ifadelerinin düzenlenmesi ve hücresel süreçlerin kontrol edilmesi yoluyla organizmanın yaşamını sürdürmesini ve işlevlerini yerine getirmesini sağlarlar. Tüm canlı organizmaların yapısında ve işleyişinde önemli moleküllerdir. Çeşitli organizmalarda, yaklaşık 250.000'i insanlarda olmak üzere, yaklaşık 650.000 etkileşimli protein-protein ağı tanımlanmıştır. [1]

Proteomun önemli bir sorunu olan karbonilasyon (𝘐𝘯𝘨. 𝘊𝘢𝘳𝘣𝘰𝘹𝘺𝘭𝘢𝘵𝘪𝘰𝘯), hücrede geri dönüşü olmayan hasarın önde gelen nedenlerinden biridir. Karbonilasyon, proteinlerin amino asitlerinin yan zincirlerine karbonil gruplarının eklenmesiyle oluşan bir kimyasal değişikliktir. Bu süreç genellikle proteinlerin oksidatif hasarı sonucunda gerçekleşir. Karbonilasyon, proteinlerin yapılarında bozulmalara neden olabilir ve işlevlerini yerine getirme yeteneklerini azaltabilir. Proteinlerin parçalanmasından sorumlu enzimler olan proteazlar ise yeni proteinlerin sentezi ile parçalanması arasındaki dengeyi sağlar. Karbonilasyon sonucu oluşan hasarlı proteinlerin hücreden uzaklaştırılmasında önemli bir rol oynarlar ve proteazın korunmasına yardımcı olurlar. Yaşlanma süreciyle hücrelerin maruz kaldığı oksidatif stresin artması yaygındır. Bu durum, proteinlerin karbonilasyona uğramasına sebep olabilir. Karbonilasyon sonucunda oluşan hasarlı proteinler, birikerek toksik agregatlar¹ (𝘐𝘯𝘨. 𝘢𝘨𝘨𝘳𝘦𝘨𝘢𝘵𝘦) oluşturabilir. Hücre içindeki bu proteinlerin anormal birikimi veya işlevsiz hale gelmesi sonucu oluşan hücre hasarına proteoksisite denir. Protein agregatlarının birikmesi, proteaz kaybına ve böylece yeni proteinlerin sentezi ile bunların bozulması arasındaki dengenin kaybına yol açar. Bu durum, yaşlanmanın ve hastalıkların temel nedenlerinden biridir. Ek olarak hücrelerin normal işlevlerini yerine getirmesini engelleyebildiği için yaşlanma sürecinin hızlanmasına neden olabilir. [2]

𝗣𝗿𝗼𝘁𝗲𝗶𝗻𝗹𝗲𝗿𝗶𝗻 𝗞𝗼𝗿𝘂𝗻𝗺𝗮𝘀ı 𝗶𝗰̧𝗶𝗻 𝗔𝗻𝘁𝗶𝗼𝗸𝘀𝗶𝗱𝗮𝗻 𝗦̧𝗮𝗽𝗲𝗿𝗼𝗻 𝗠𝗼𝗹𝗲𝗸𝘂̈𝗹𝗹𝗲𝗿𝗶

Şaperonlar, hücrelerdeki proteinlerin doğru katlanmasını, yapılarını korumasını ve işlevlerini yerine getirmesini sağlayan özel proteinlerdir. Genellikle hücreler stres altındayken veya proteinler hasar gördüğünde devreye girerler. İsimleri, "koruyucu" veya "yardımcı" anlamına gelen Fransız kökenli bir terim olan "şaperon (𝘤𝘩𝘢𝘱𝘦𝘳𝘰𝘯𝘦)"dan gelir. Şaperonlar, proteinlerin doğru katlanmasını sağlamak için yanlış bağlanmaları düzeltir, hasarlı proteinleri onarır veya işlevini yerine getiremeyecek kadar zarar görmüş proteinleri hücreden uzaklaştırır. [3]

Birçok şaperon türü ısı şok proteini [𝘐𝘯𝘨. 𝘏𝘦𝘢𝘵 𝘴𝘩𝘰𝘤𝘬 𝘱𝘳𝘰𝘵𝘦𝘪𝘯 (HSP)] olarak ifade edilir. Isı şok proteinleri, hücrelerin yüksek sıcaklığa (42-46°C) maruz kalması sonucunda daha fazla üretilen bir protein grubunu ifade eder. Bu artış genellikle sıcaklık etkisiyle düzenlenen ve ısı şoku cevabı olarak bilinen bir olay tarafından tetiklenir. Bu yüzden HSP’lere "stres proteinleri" de denir. Bu proteinler, yüksek sıcaklık veya diğer stres faktörleri gibi çevresel etmenlere duyarlıdırlar. Bu duyarlılık, proteinlerin ve katlanma süreçlerinin çeşitli çevresel etmenlerden etkilenmesiyle ilgilidir. HSP'lerin bir diğer önemli özelliği, hücre içinde hasar görmüş proteinlere karşı koruyucu bir tepkinin uyarılmasına yardımcı olmalarıdır. Protein hasarı ile onarımı veya hücreden uzaklaştırılması arasındaki etkileşim, uzun ömürlülüğü ve yaşlanmayı etkileyen temel homeostatik (dengeleşim) tepkilerden biridir. Bu tepkiyi kontrol eden HSF1 transkripsiyon faktörüdür, bu faktör hücrelerin stresle baş etmesine yardım eder ve HSP'lerin üretken indüksiyonunu başlatır. HSP'ler, denatüre olmuş polipeptitleri katlayarak ve ciddi şekilde hasar görmüş proteinlerin bozunmasını teşvik ederek proteomu koruyan moleküler şaperonlardır. HSF1'in aktivasyonu, hücrelerin uzun ömürlülüğü ve yaşlanmanın önlenmesini düzenler. Ancak yaşam boyunca ısı şoku tepkisinin gücü azalır ve bu durum yaşlanmaya neden olabilir. Sonuç olarak, moleküler şaperonlar, protein hasarının önlenmesinde ve uzun ömürlülüğün korunmasında önemli bir rol oynamaktadır. HSP sentezinin kimyasal olarak uyarılması, yaşlanma karşıtı ürünlerin tasarımında önemli bir strateji olabilir. [4]

𝘿𝙚𝙞𝙣𝙤𝙘𝙤𝙘𝙘𝙪𝙨 𝙧𝙖𝙙𝙮𝙤𝙙𝙪𝙧𝙖𝙣𝙨'ı𝗻 𝗗𝗶𝗿𝗲𝗻𝗰𝗶 𝗦𝗮𝘆𝗲𝘀𝗶𝗻𝗱𝗲 𝗬𝗮𝘀̧𝗹𝗮𝗻𝗺𝗮𝗺𝗮𝘆𝗮 𝗖̧𝗼̈𝘇𝘂̈𝗺

Yaşlanmanın kimyasına ilişkin mevcut teoriler, şiddetli stres sonucu bile hayata geri dönebilen, aşırı dirençli bir bakteri sayesinde tersine dönüyor. Bu bakteri, çöl kumu gibi kurak ortamlarda yaşayan ve bugüne kadar bilinen en dirençli bakterilerden biri 𝘋𝘦𝘪𝘯𝘰𝘤𝘰𝘤𝘤𝘶𝘴 𝘳𝘢𝘥𝘺𝘰𝘥𝘶𝘳𝘢𝘯𝘴'tır. Şekil 1’de bu bakterinin örneği görülmektedir. Gama radyasyonu sterilizasyonunun şok işleminden sonra bile hayatta kalabilir. Ayrıca insanlar için öldürücü olan Gama radyasyonu dozunun 5.000 katı daha yüksek bir ışınlama dozunun üstesinden gelebilir. Araştırmalar, şiddetli stres sonucu DNA'sının hasar görmesine rağmen birkaç yüz parçaya bölünse bile bu bakterinin hayatta kaldığını göstermiştir. DNA'sı dayanıklı değildir; aşırı radyasyon karşısında yok edilemeyen proteinler tarafından anında onarılır. Dolayısıyla bu ekstremofilik (aşırı yaşam koşullarında yaşayabilen) bakterinin sağlamlığının sırrı, proteomunun ve DNA onarım proteinlerinin sağlamlığına bağlı olmasıdır. [5]

Bir organizmanın hayatta kalması, proteinlerinin aktivitesine bağlıdır. 𝘋𝘦𝘪𝘯𝘰𝘤𝘰𝘤𝘤𝘶𝘴 𝘳𝘢𝘥𝘺𝘰𝘥𝘶𝘳𝘢𝘯𝘴 bakterisinde ise şaperonlar, amino asitlerinin serbest radikallere veya reaktif oksijen türlerine [𝘐𝘯𝘨. 𝘙𝘦𝘢𝘤𝘵𝘪𝘷𝘦 𝘖𝘹𝘺𝘨𝘦𝘯 𝘚𝘱𝘦𝘤𝘪𝘦𝘴 (ROS)] maruz kalmasını önleyerek proteinlerin karbonilasyona karşı korunmasında önemli bir rol oynar. Bu sayede hasara karşı duyarlılıkları azalır. Aynı zamanda antioksidan etkinlikleri karbonilasyonun nedenlerini etkisiz hâle getirir. Fransanın NAOS laboratuvarlarıyla iş birliği içinde, bu antioksidan şaperon proteinlerinin, hem proteinlerin fonksiyonel yapısı için fiziksel koruma hem de karbonilasyon gibi hasarlara karşı koruma sağlayan proteinlere bağlı bir antioksidan kalkan sağlayarak proteomu korumanın etkili bir yolunu oluşturduğu tespit edildi. 𝘋𝘦𝘪𝘯𝘰𝘤𝘰𝘤𝘤𝘶𝘴 𝘳𝘢𝘥𝘺𝘰𝘥𝘶𝘳𝘢𝘯𝘴, şaperon molekülleri sayesinde proteomunu oksidatif hasara karşı korur ve böylece hızla yeniden canlanabilir. Bu durum, proteomun korunmasının sağlık ve uzun ömürlülüğümüz için hayati önem taşıdığını vurgular. [6]

𝗗𝗶𝗽𝗻𝗼𝘁
¹Agregatlar, moleküllerin bir araya gelerek oluşturdukları büyük yapıları ifade eder. Belirli bir noktadan sonra, bu agregatlar vücuda zararlı olabilir ve proteoksisiteye neden olabilir.

𝗥𝗲𝗳𝗲𝗿𝗮𝗻𝘀𝗹𝗮𝗿
[1] Cankurtaran, Dr. M. (n.d.). Yaşlılık, Yaşlanma Mekanizmaları, antiaging ve Yaşam Tarzı. https://www.tihud.org.tr/uploads/content/kongre/7/7.15.pdf
[2] BAŞARAN, E., CANSARAN-DUMAN, D., & ARAS, S. (n.d.). Genomi̇k, PROTEOMİK, metabolomi̇k Kavramlarina. http://jag.journalagent.com/turkhijyen/pdfs/THDBD_67_2_85_96.pdf
[3] Otto, S. P., & Yong, P. J. (2002, January 1). 16 The evolution of gene duplicates. 𝘈𝘥𝘷𝘢𝘯𝘤𝘦𝘴 𝘪𝘯 𝘎𝘦𝘯𝘦𝘵𝘪𝘤𝘴. 𝟦𝟨, 451-483. https://doi.org/10.1016/s0065-2660(02)46017-8
[4] Calderwood, S. K., Murshid, A., & Prince, T. (2009, January 1). The Shock of Aging: Molecular Chaperones and the Heat Shock Response in Longevity and Aging – A Mini-Review. 𝘎𝘦𝘳𝘰𝘯𝘵𝘰𝘭𝘰𝘨𝘺. (2009). 𝟧𝟧(5): 550–558. https://doi.org/10.1159/000225957
[5] Jacob, P., Hirt, H., & Bendahmane, A. (2017). The heat-shock protein/chaperone network and multiple stress resistance. 𝘗𝘭𝘢𝘯𝘵 𝘣𝘪𝘰𝘵𝘦𝘤𝘩𝘯𝘰𝘭𝘰𝘨𝘺 𝘫𝘰𝘶𝘳𝘯𝘢𝘭, 𝟣𝟧(4), 405–414. https://doi.org/10.1111/pbi.12659
[6] Radman, M. (2024, February 8). 𝘊𝘰𝘶𝘭𝘥 𝘱𝘳𝘰𝘵𝘦𝘤𝘵𝘪𝘯𝘨 𝘰𝘶𝘳 𝘱𝘳𝘰𝘵𝘦𝘪𝘯𝘴 𝘩𝘦𝘭𝘱 𝘶𝘴 𝘱𝘳𝘦𝘷𝘦𝘯𝘵 𝘢𝘨𝘪𝘯𝘨? https://phys.org/news/2024-02-proteins-aging.html