Kanserde MikroRNA'ların Rolü

𝗛𝗮𝘇ı𝗿𝗹𝗮𝘆𝗮𝗻: 𝗙𝗲𝗱𝗶𝗻𝗲 𝗢𝗿𝗵𝗮𝗻
𝗗𝘂̈𝘇𝗲𝗻𝗹𝗲𝘆𝗲𝗻: 𝗙𝗶𝗿𝗱𝗲𝘃𝘀 𝗬𝗮𝘇ı𝗰ı

𝗚𝗶𝗿𝗶𝘀̧

Normal hücreler, tümör oluşumunun çok aşamalı ve karmaşık süreçlerini edinerek neoplaztik aşamaya kademeli olarak gelişebilir ve kötü huylu hale gelirler, bu da kanserin başlamasına yol açar. Kanserin moleküler düzeyde anlaşılması, erken teşhis ve etkin tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir. Kanserin başlaması ve ilerlemesinin moleküler mekanizmalarının incelenmesi, kanser hastalarının önlenmesi ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için bilimsel bir temel sağlayabilen kanser araştırmalarının çekirdeği haline gelmiştir (Calin vd., 2002).

𝗠𝗶𝗸𝗿𝗼𝗥𝗡𝗔'𝗹𝗮𝗿ı𝗻 𝗞𝗲𝘀̧𝗳𝗶 𝘃𝗲 𝗞𝗮𝗻𝘀𝗲𝗿𝗱𝗲𝗸𝗶 𝗥𝗼𝗹𝘂̈

Kanserle ilişkili gen ifadelerindeki değişiklikler, son yıllarda mikroRNA'ların (miRNA) büyük ilgi gördüğü çeşitli düzenleyici tiplerinin işlev bozukluklarından kaynaklanır. Bu küçük RNA molekülleri, gen ifadesinin hassas ayarında önemli roller üstlenerek hücresel kaderi etkileyebilmektedir. miRNA’ların kanserle korelasyonunun ilk göstergesi, 2002 yılında B hücreli kronik lenfositik lösemi hastalarının yarısında miRNA kodlama bölgesindeki tekrarlayan delesyonların tespiti ile ortaya çıkarılmıştır (Calin vd., 2002).
2002 yılından itibaren, miRNA’nın kanser türü, evresi ve ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir (Di Leva vd., 2014). miRNA’lar çoğalma (𝘱𝘳𝘰𝘭𝘪𝘧𝘦𝘳𝘢𝘴𝘺𝘰𝘯), programlanmış hücre ölümü (𝘢𝘱𝘰𝘱𝘵𝘰𝘻𝘪𝘴), yayılım (𝘪𝘯𝘷𝘢𝘻𝘺𝘰𝘯)/sıçrama (𝘮𝘦𝘵𝘢𝘴𝘵𝘢𝘻) ve damar oluşumu (𝘢𝘯𝘫𝘪𝘺𝘰𝘨𝘦𝘯𝘦𝘻) gibi kanser biyolojisinin hemen hemen tüm yönlerinde rol oynadığı, ayrıca tümör baskılayıcı rollere sahip olan birkaç miRNA da tespit edilmiştir (Farroni vd., 2018; Baldari vd., 2019). Dolayısıyla, miRNA’ların kanser biyolojisindeki bu çok yönlü etkileri, onları potansiyel tanı ve tedavi hedefleri haline getirmektedir.

𝗠𝗶𝗸𝗿𝗼𝗥𝗡𝗔'𝗹𝗮𝗿ı𝗻 𝗕𝗶𝘆𝗼𝗴𝗲𝗻𝗲𝘇𝗶 𝘃𝗲 𝗘𝘁𝗸𝗶 𝗠𝗲𝗸𝗮𝗻𝗶𝘇𝗺𝗮𝘀ı

MikroRNA’lar (miRNA’lar), haberci RNA'nın (mRNA) transkripsiyon sonrası düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı bilinen ~22 nükleotidlik boyutlarda küçük kodlamayan RNA’lardır (O'Brien vd., 2018). Bu moleküllerin keşfi, gen düzenlenmesi anlayışımızda yeni bir sayfa açmıştır. 1993 yılında ilk miRNA’nın bildirilmesinden (Lee vd., 1993) bu yana, 𝘊. 𝘦𝘭𝘦𝘨𝘢𝘯𝘴, 𝘋𝘳𝘰𝘴𝘰𝘱𝘩𝘪𝘭𝘢 ve insandan onlarca küçük RNA tanımlanmasıyla miRNA çağı gelişerek sayısı arttı (Lee vd., 1993). miRNA'ların tanımı, saç tokası yapılı öncülleri (pre-miRNA olarak adlandırılır) olgun miRNA'lara işleyen bir RNaz olan 𝘋𝘪𝘤𝘦𝘳'in etkisiyle oluşmalarına dayanır. miRNA'lar, hedef mRNA'ların 3' çevrilmemiş bölgesindeki (𝘜𝘛𝘙) tamamlayıcı hedef bölgeleri tanıyarak transkripsiyon sonrası gen ifadesini bastırır. Bu baskılama mekanizması, mRNA'nın yıkımına veya translasyonunun engellenmesine yol açabilir, böylece protein üretimini kontrol eder (Ambros vd., 2003).

𝗞𝗮𝗻𝘀𝗲𝗿𝗱𝗲 𝗘𝘁𝗸𝗶𝗹𝗶 𝗢𝗹𝗮𝗻 𝗦𝗽𝗲𝘀𝗶𝗳𝗶𝗸 𝗺𝗶𝗥𝗡𝗔 𝗘𝘁𝗸𝗶𝗹𝗲𝘀̧𝗶𝗺𝗹𝗲𝗿𝗶

Yapılan araştırmalar sonucu kanser üzerindeki etkisi olan miRNA’lar: Birkaç miRNA: miRNA etkileşimi, kanser ilerlemesi için kritik olan yollara entegre edilmiştir.

𝟭) 𝗺𝗶𝗥-𝟮𝟬𝟱 𝘃𝗲 𝗺𝗶𝗥-𝟭𝟴𝟰 𝗘𝘁𝗸𝗶𝗹𝗲𝘀̧𝗶𝗺𝗶 𝘃𝗲 𝗦𝗛𝗜𝗣𝟮 𝗗𝘂̈𝘇𝗲𝗻𝗹𝗲𝗻𝗺𝗲𝘀𝗶

Bu tür etkileşimler arasında, lipid fosfataz SH2 içeren fosfoinozitid 5'-fosfat 2'nin (SHIP2; ayrıca INPPL1 olarak da bilinir) seviyelerini düzenleyen miR-205 ve miR-184 arasındaki etkileşim de yer alır. Bu iki miRNA’nın da SHIP2’nin 3'UTR'sinde örtüşen bağlanma bölgeleri vardır; burada miR-184, düzenlemeyi başlatmadan bağlanma bölgesine erişimi engelleyerek miR-205 tarafından yönlendirilen SHIP2 baskılanmasına aracılık eder. Ancak, kanser, özellikle kornea skuamöz hücreli karsinomunda miR-205'te bir artış ve miR-184'te bir azalma, dolayısıyla SHIP2'yi de azaltan bir azalma gözlemlenir. Bu durum, SHIP2'nin AKT yolağında yer alması nedeniyle hücresel çoğalma, büyüme ve apoptoz üzerinde etkilere sahiptir ve bu miRNA:miRNA etkileşiminin kanserli fenotipe önemli bir katkıda bulunduğunu ima etmektedir (Yu vd., 2008).

𝟮) 𝗺𝗶𝗥-𝟲𝟲𝟬-𝟱𝗽, 𝗠𝗗𝗠𝟮, 𝗺𝗶𝗥-𝟰𝟴𝟲-𝟱𝗽 𝗘𝘁𝗸𝗶𝗹𝗲𝘀̧𝗶𝗺𝗶 𝘃𝗲 𝗽𝟱𝟯 𝗦𝘁𝗮𝗯𝗶𝗹𝗶𝘇𝗮𝘀𝘆𝗼𝗻𝘂

miR-660-5p, MDM2 ve miR-486-5p'yi içeren miRNA; miRNA etkileşimi, tümör baskılayıcı p53'ün stabilizasyonu yoluyla akciğer kanseri tedavisi için potansiyel bir hedef olarak önerilmektedir. p53, diğer işlevlerinin yanı sıra PI3K-AKT yolunda yer alır ve kanserde yaygın olarak düzensizdir. Bu nedenle, bu yolağın bozulması, kanser gelişimi üzerinde aşağı yönlü etkileri olan p53 kararsızlığına neden olur. miR-660-5p indüksiyonunun, MDM2'yi baskılaması p53'ü etkili bir şekilde stabilize ederek tümör büyümesini azaltacağı için potansiyel bir terapötik olabileceğini öne sürdüler. p53'ün fonksiyonel durumunun korunması, birçok kanser türünde tedavi başarısı için umut vericidir (Borzi vd., 2017).


𝟯) 𝗺𝗶𝗥-𝟵𝟴 𝘃𝗲 𝗺𝗶𝗥-𝟭𝟱𝟮 𝗘𝘁𝗸𝗶𝗹𝗲𝘀̧𝗶𝗺𝗶𝗻𝗶𝗻 𝗞𝗲𝗺𝗼𝘁𝗲𝗿𝗮𝗽𝗶 𝗗𝗶𝗿𝗲𝗻𝗰𝗶𝗻𝗱𝗲𝗸𝗶 𝗥𝗼𝗹𝘂̈

miR-98 ve miR-152 arasındaki dolaylı etkileşimin epitel over kanserinde kemoterapi direnci üzerinde etkileri bulunmuştur. Epitel over kanserinde, düşük miR-152 seviyeleri ile birlikte yüksek miR-98 seviyeleri gözlemlenmiş ve bu da kemoterapi direncini teşvik etmiştir. Fare in vivo modelleri, miR-152 ve kemoterapi ajanı sisplatin ile tedavi edilen tümörlerin önemli ölçüde daha küçük olduğunu ve sadece miR-152 veya sisplatin ile tedavi edilenlere kıyasla hücre çoğalmasının azaldığı gözlemlenmiştir. Bu çalışma, miRNA:miRNA etkileşimlerinin kanser hücrelerinin morfolojisine ve tedaviye dirençli özelliklerine de katkıda bulunduğunu göstermektedir (Wang, Y. vd., 2018). Kemoterapi direnci, kanser tedavisindeki en büyük zorluklardan biri olup, miRNA'lar bu direncin üstesinden gelinmesinde yeni yollar sunabilir.

𝟰) 𝗢𝗻𝗸𝗼𝗷𝗲𝗻𝗶𝗸 𝗺𝗶𝗥-𝟮𝟭 𝘃𝗲 𝗗𝗶𝗴̆𝗲𝗿 𝗺𝗶𝗥𝗡𝗔'𝗹𝗮𝗿𝗹𝗮 𝗘𝘁𝗸𝗶𝗹𝗲𝘀̧𝗶𝗺𝗹𝗲𝗿𝗶

Onkojenik miRNA olan miR-21'in çeşitli miRNA etkileşimlerinde yer aldığı bulunmuştur. Örneğin, kolon kanserinde miR-145 ekspresyonunun dolaylı düzenlenmesi yoluyla tümörijenik değişiklikleri sürdürülmüştür. miR-21'deki artış K-Ras sinyallemesini başlatarak transkripsiyon faktörü Ras-tepkisel element bağlayıcı proteini (RREBP; RREB1 olarak da bilinir) aktive eder; bu da miR-145 transkripsiyonunu inhibe eder (Yu vd., 2015). Bu nedenle, kanserde gözlenen miR-21'deki artış miR-145 ekspresyonunun azalmasına ve onkojenik değişikliklerin artmasına neden olur. Ek olarak, miR-21 seviyeleri karaciğer hücrelerindeki onkojenik değişiklikleri önlemek için birincil ipliğinin miR-122 tarafından hedeflenmesinden etkilenmektedir (Wang, D. vd., 2018). Bu bulgular, spesifik miRNA'ları hedef alarak onkojenik yolları kesintiye uğratma potansiyelini vurgulamaktadır.

𝗠𝗶𝗸𝗿𝗼𝗥𝗡𝗔'𝗹𝗮𝗿ı𝗻 𝗞𝗮𝗻𝘀𝗲𝗿 𝗗ı𝘀̧ı𝗻𝗱𝗮𝗸𝗶 𝗛𝗮𝘀𝘁𝗮𝗹ı𝗸𝗹𝗮𝗿𝗱𝗮𝗸𝗶 𝗥𝗼𝗹𝘂̈

Kanserlerin yanı sıra, miRNA'lar diğer hastalıklarda da rol oynamaktadır, örneğin Tourette sendromu (Abelson vd., 2005), Fragile X sendromu (Caudy vd., 2002), miyotonik distrofi, ve şizofreni ve şizoaffektif bozukluk (Perkins vd., 2007). Bu durum, miRNA'ların temel hücresel süreçlerde ne kadar yaygın ve önemli düzenleyiciler olduğunu göstermektedir. Özellikle ilgi çeken, 𝘥𝘮𝘱𝘬 geninin 3'UTR'sinde CTG tekrarının genişlemesiyle karakterize edilen miyotonik distrofi tip 1'dir (DM1). Bazı miRNA tohum dizilerinde tandem CAG dizileri bulunur ve bu nedenle CTG tekrarlarıyla etkileşime girebilirler, bu da bu miRNA'ların DM1 patogenezinde yer alabileceği olasılığını artırır (Hon & Zhang, 2007).

𝗦𝗼𝗻𝘂𝗰̧

Sonuç olarak, miRNA’ların hem kanser oluşumuna hem de progresyonuna katıldığı ve bu süreçleri farklı seviyelerde kontrol ettiği artık iyi bir şekilde anlaşılmıştır (Matsuyama ve Suzuki, 2019; Shao vd., 2019). İnsan neoplazmalarının ilerlemesini kontrol etme potansiyelleri, birçok kanser türünde benzer özellikler göstermelerine rağmen, düzenleyici yolları ve hedef baskılanmasının derecesi farklılık gösterebilir. miRNA temelli biyobelirteçlerin geliştirilmesi ve tedavi stratejilerine entegrasyonu, kanserle mücadelede umut vaat eden yaklaşımlar olarak öne çıkmaktadır (He vd., 2020). Bu nedenle, miRNA etkileşimleri araştırırken ve bulguları uygularken dikkatli olunmalıdır, çünkü miRNA ilişkileri tarafından aracılık edilen belirli düzenleyici yollar diğer hücre tiplerinde veya farklı kanser alt tiplerinde aynı olmayabilir. Gelecekteki çalışmalar, miRNA'ların karmaşık ağlarını daha ayrıntılı bir şekilde çözerek kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarına önemli katkılar sunacaktır.

𝗥𝗲𝗳𝗲𝗿𝗮𝗻𝘀𝗹𝗮𝗿

Abelson, J. F., Kwan, K. Y., O’Roak, B. J., Baek, D. Y., Stillman, A. A., Morgan, T. M., Mathews, C. A., Pauls, D. L., Rasin, M. R., Gunel, M., Davis, N. R., Ercan-Sencicek, A. G., Guez, J., Spertus, J. A., Leckman, J. F., Dure, L. S. IV, Kurlan, R., Singer, H. S., Gilbert, D. L., … State, M. W. (2005). Sequence variants in SLITRK1 are associated with Tourette's syndrome. Science, 310(5746), 317–320. https://doi.org/10.1126/science.1116502

Ambros, V., Bartel, B., Bartel, D. P., Burge, C. B., Carrington, J. C., Chen, X., Dreyfuss, G., Eddy, S. R., Griffiths-Jones, S., Marshall, M., Matzke, M., Ruvkun, G., & Tuschl, T. (2003). A uniform system for microRNA annotation. RNA, 9(3), 277–279. https://doi.org/10.1261/rna.2183803

Baldari, S., Di Rocco, G., Magenta, A., Picozza, M., & Toietta, G. (2019). Extracellular vesicles-encapsulated microRNA-125b produced in genetically modified mesenchymal stromal cells inhibits hepatocellular carcinoma cell proliferation. Cells, 8(12), 1560. https://doi.org/10.3390/cells8121560

Borzi, C., Calzolari, L., Centonze, G., Milione, M., Sozzi, G., & Fortunato, O. (2017). mir-660-p53-mir-486 Network: a new key regulatory pathway in lung tumorigenesis. International Journal of Molecular Sciences, 18(1), 222. https://doi.org/10.3390/ijms18010222

Calin, G. A., Dumitru, C. D., Shimizu, M., Bichi, R., Zupo, S., Noch, E., Aldler, H., Rattan, S., Keating, M., Rai, K., Rassenti, L., Kipps, T., Negrini, M., Bullrich, F., & Croce, C. M. (2002). Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(24), 15524-15529. https://doi.org/10.1073/pnas.242606799

Caudy, A. A., Myers, M., Hannon, G. J., & Hammond, S. M. (2002). Fragile X-related protein and VIG associate with the RNA interference machinery. Genes & Development, 16(19), 2491–2496. https://doi.org/10.1101/gad.1025202

Di Leva, G., Garofalo, M., & Croce, C. M. (2014). MicroRNAs in cancer. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 9, 287-314. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-012413-040427

Farroni, C., Marasco, E., Marcellini, V., Giorda, E., Valentini, D., Petrini, S., D’Oria, V., Pezzullo, M., Cascioli, S., Scarsella, M., De Vincentiis, G. C., Grimsholm, O., & Carsetti, R. (2018). Dysregulated miR-155 and miR-125b are related to impaired b-cell responses in down syndrome. Frontiers in Immunology, 9, 2683. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02683

He, B., Zhao, Z., Wang, L., Liu, H., & Xu, T. (2020). miRNA-based biomarkers, therapies, and resistance in Cancer. International Journal of Biological Sciences, 16(14), 2628–2647. https://doi.org/10.7150/ijbs.47220 (Not: Kullanıcı tarafından sağlanan "Boxue He., Zhenyu Zhao et all." girdisi APA formatına uygun olarak düzenlenmiştir.)

Hon, L. S., & Zhang, Z. (2007). The human MIR155HG host gene encodes an exon containing the pri-miR-155 sequence. Genome Biology, 8(8), R166. https://doi.org/10.1186/gb-2007-8-8-r166

Lee, R. C., Feinbaum, R. L., & Ambros, V. (1993). The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 75(5), 843–854. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-y

Matsuyama, H., & Suzuki, H. I. (2019). Systems and synthetic microRNA biology: from biogenesis to disease pathogenesis. International Journal of Molecular Sciences, 21(1), 132. https://doi.org/10.3390/ijms21010132

O′Brien, J., Hayder, H., Zayed, Y., & Peng, C. (2018). Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and Circulation. Frontiers in Endocrinology (Lausanne), 9, 402. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00402

Perkins, D. O., Jeffries, C. D., Jarskog, L. F., Thomson, J. M., Woods, K., Newman, M. A., Cattaneo, A., Brys, M., Um Kyoung, S., & Sullivan, P. F. (2007). microRNA expression in the prefrontal cortex of individuals with schizophrenia and schizoaffective disorder. Genome Biology, 8(2), R27. https://doi.org/10.1186/gb-2007-8-2-r27

Shao, T., Wang, G., Chen, H., Xie, Y., Jin, X., Bai, J., Xu, J., Li, X., Huang, J., Jin, Y., & Shan, G. (2019). Survey of miRNA-miRNA cooperative regulation principles across cancer types. Briefings in Bioinformatics, 20(5), 1621-1638. https://doi.org/10.1093/bib/bby038

Wang, D., Sun, X., Wei, Y., Liang, H., Yuan, M., Jin, F., Chen, X., Liu, Y., Zhang, C. Y., & Li, L. (2018). Nuclear miR-122 directly regulates the biogenesis of cell survival oncomiR miR-21 at the posttranscriptional level. Nucleic Acids Research, 46(4), 2012-2029. https://doi.org/10.1093/nar/gkx1254

Wang, Y., Bao, W., Liu, Y., Wang, S., Xu, S., Li, X., Li, Y., & Wu, S. (2018). miR-98-5p contributes to cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer by suppressing miR-152 biogenesis via targeting Dicer1. Cell Death & Disease, 9(4), 447. https://doi.org/10.1038/s41419-018-0390-7

Yu, J., Ryan, D. G., Getsios, S., Oliveira-Fernandes, M., Fatima, A., & Lavker, R. M. (2008). MicroRNA-184 antagonizes microRNA-205 to maintain SHIP2 levels in epithelia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105(49), 19300-19305. https://doi.org/10.1073/pnas.0803992105

Yu, Y., Nangia-Makker, P., Farhana, L., Rajendra, S. G., Levi, E., & Majumdar, A. P. N. (2015). miR-21 and miR-145 cooperation in regulation of colon cancer stem cells. Molecular Cancer, 14, 98. https://doi.org/10.1186/s12943-015-0372-7